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日前，Madrigal Pharmaceuticals发布了旗下选择性甲状腺激素受体激动剂resmetirom治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的关键性3期临床试验的更多研究结果，这些研究发现进一步显示了resmetirom对于NASH肝脏组织学改善的疗效结果。Madrigal公司预计在2023年上半年提交resmetirom的新药申请（NDA），并寻求加速批准。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种晚期形式。据估计，全球有超过20%的成年人患有NAFLD，这些人群中的20%可能患有NASH。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球医疗系统造成越来越大的负担。NASH患者，特别是那些带有更多高危代谢风险因素（如高血压、伴发2型糖尿病）的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率上升。一旦NASH发展到严重的肝脏纤维化（F2和F3期），肝脏不良结局的风险就会急剧增加。目前还没有FDA批准的治疗NASH的方法。

Resmetirom是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。此次公布的MAESTRO-NASH试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估resmetirom治疗肝脏活检证实的NASH患者的安全性和疗效。该研究的H部分招募了1000多名经活检证实的NASH患者，其中至少一半为F3（晚期纤维化）患者，其余为F2或F1B（中度纤维化）患者，有少数为早期F1患者，这些患者以1:1:1的比例随机接受每日一次的resmetirom 80 mg、resmetirom 100 mg或安慰剂治疗。治疗52周后，进行第二次肝脏活检。本研究的双重主要替代终点是NASH消退（非酒精性脂肪肝活动评分NAS降低≥2分）且纤维化没有恶化，或者纤维化减少1分且NAS评分没有恶化。达到任一主要终点被认为是试验成功。一个关键的次要终点是降低LDL-C水平。

在2022年12月，Madrigal发布了MAESTRO-NASH研究的积极结果，并宣布该研究达到了FDA提出的两个肝脏组织学改善终点，这两项终点被FDA认为可以预测临床获益，并用以支持加速批准治疗NASH伴肝纤维化患者，包括：1）NASH消退（肝细胞气球样变0，炎症0,1；非酒精性脂肪肝活动评分NAS改善≥2分；纤维化没有恶化）；2）纤维化至少有1个阶段的改善，NAS没有恶化。

此次发布的新数据采用了支持性分析，由2位中心病理学家对数字化的组织活检图像独立进行“共识解读（consensus read）”，对之前的积极顶线结果进行了补充，并加强了在初级分析中观察到的结果。每位病理学家的评分显示，两种剂量的resmetirom治疗对于两个肝脏活检终点都有着相似的统计学意义上的反应幅度。正如之前的研究分析，该试验达到了肝脏活检终点，不论基线时肝脏纤维化或糖尿病状态如何。在活检分期为F2、F3和F2/F3亚组中，患者对于两种剂量resmetirom治疗的反应具有相似的幅度和统计意义。两种剂量的肝脏活检也达到了其他次要研究终点。

▲MAESTRO-NASH研究初级分析的双重主要终点（52周）

▲MAESTRO-NASH研究支持性分析（“共识解读”分析）的双重主要终点（52周）

Madrigal公司预计在2023年上半年提交resmetirom的新药申请，并寻求加速批准。除了MAESTRO-NASH试验的疗效和安全性结果外，该申请将得到强大的安全性数据库的支持，其中还包括3期MAESTRO-NAFLD-1安全性研究，以及两项正在进行中的、旨在确认该药物临床益处的研究结果。

得克萨斯州圣安东尼奥的Pinnacle研究中心医学主任，同时也是这项研究的首席研究员Stephen Harrison博士评论说：“在初级分析和支持性共识解读分析中，对两个主要终点观察到的效果大小和意义几乎相同，这一发现加强了resmetirom的疗效结果。此外，令人鼓舞的是，报告显示在一系列组织学检测中都表现出一致的治疗效果，包括通过resmetirom减少衡量NASH严重程度的的所有指标——NAFLD活动评分、脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变。这些数据表明，resmetirom对驱动疾病的潜在脂肪性肝炎和纤维化状况都有潜在的影响，而纤维化则与进展为不良临床结局密切相关。”

Madrigal公司首席医学官兼研发部总裁Becky Taub博士表示："除了支持我们在美国和欧洲的监管申请外，我们相信MAESTRO-NASH和更广泛的MAESTRO 3期研究计划将提供重要的见解，以推进NASH药物开发，并深入了解NASH患者群体。重要的是，来自MAESTRO研究的大量生物标志物和成像数据将有助于识别现实世界中的NASH患者，并为监测resmetirom的治疗反应（如获批准）提供基础。”